國(guó)家獸藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)創(chuàng)新聯(lián)盟 National veterinary drug industry technology innovation alliance |
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獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)是農(nóng)業(yè)農(nóng)村部根據(jù)獸藥國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)條件批準(zhǔn)特定獸藥生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)特定獸藥產(chǎn)品時(shí)核發(fā)的獸藥批準(zhǔn)證明文件。在獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)審批依據(jù)[1]中,法規(guī)和規(guī)章類9項(xiàng)、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)類16項(xiàng)。其中,《獸藥管理?xiàng)l例》為文號(hào)管理的最高上位法,《獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)參考文號(hào)管理辦法》為文號(hào)審批工作規(guī)章,其余相關(guān)管理規(guī)章及技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)均為文號(hào)審批管理支持性規(guī)定文件。本文對(duì)近幾年文號(hào)管理相關(guān)制度和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的新要求和審查中常見(jiàn)問(wèn)題進(jìn)行了解析,為獸藥生產(chǎn)企業(yè)申請(qǐng)獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)提供參考。
1.1獸藥產(chǎn)品比對(duì)試驗(yàn)?zāi)夸浿乒芾?/span>
為解決部分原研藥品供應(yīng)短缺、價(jià)格昂貴及壟斷市場(chǎng)等問(wèn)題,降低畜牧養(yǎng)殖業(yè)防疫與治療成本,農(nóng)業(yè)農(nóng)村部以養(yǎng)殖需求為導(dǎo)向,按照科學(xué)合理、分類實(shí)施、逐步推進(jìn)的思路,鼓勵(lì)、指導(dǎo)與原研藥品等效的仿制獸藥生產(chǎn),對(duì)進(jìn)口獸藥和部分新獸藥實(shí)施比對(duì),制定了獸藥比對(duì)試驗(yàn)?zāi)夸?。獸藥比對(duì)試驗(yàn)?zāi)夸洰a(chǎn)品的管理方式,除可降低原研獸藥的價(jià)格,打破原研獸藥市場(chǎng)壟斷外,還可進(jìn)一步促進(jìn)獸藥生產(chǎn)企業(yè)研究新的生產(chǎn)方法,提高制藥工程技術(shù)水平,優(yōu)化產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu),加速獸藥生產(chǎn)企業(yè)變革。獸藥比對(duì)試驗(yàn)?zāi)夸浻赊r(nóng)業(yè)農(nóng)村部獸藥評(píng)審中心擬定,農(nóng)業(yè)農(nóng)村部公布,目前已公布5批共計(jì)422個(gè)產(chǎn)品。值得注意的是,目錄中備注“無(wú)合法原料”和“本品為仿制品”的產(chǎn)品,目前無(wú)法進(jìn)行文號(hào)申請(qǐng)。同時(shí),為確保獸藥產(chǎn)品安全、有效和質(zhì)量可控,2016年12月,農(nóng)業(yè)部辦公廳發(fā)布《獸藥比對(duì)試驗(yàn)產(chǎn)品藥學(xué)研究等資料要求》。
1.2《中華人民共和國(guó)獸藥典》(2020年版)頒布實(shí)施
2021年7月1日,《中國(guó)獸藥典》(2020年版)正式實(shí)施,加強(qiáng)了安全性、有效性研究,提高了產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),持續(xù)完善了附錄體系。新收載了部分已過(guò)監(jiān)測(cè)期獸藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn),這些標(biāo)準(zhǔn)中一些產(chǎn)品已列入比對(duì)試驗(yàn)?zāi)夸洠暾?qǐng)文號(hào)時(shí)仍執(zhí)行比對(duì)試驗(yàn)?zāi)夸浿乒芾?。修訂品種中包括部分質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)通用名的規(guī)范性修訂,如卡巴匹林鈣可溶性粉改為卡巴匹林鈣粉。中藥部分,對(duì)將原中藥提取物類部分質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂為成方制劑類,此類產(chǎn)品的批準(zhǔn)文號(hào)前綴將由“獸藥原字”變更為“獸藥字”,而批準(zhǔn)文號(hào)的后四位品種編碼不發(fā)生變化。
1.3產(chǎn)品復(fù)核檢驗(yàn)指導(dǎo)原則的修訂
2022年3月,農(nóng)業(yè)農(nóng)村部按照“突出重點(diǎn),把控關(guān)鍵”的原則修訂了《獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)復(fù)核檢驗(yàn)工作指導(dǎo)原則》。主要變化集中在一是擴(kuò)大了首次申請(qǐng)文號(hào)產(chǎn)品檢驗(yàn)的范圍,由檢驗(yàn)1批產(chǎn)品全項(xiàng)目檢驗(yàn)變?yōu)闄z驗(yàn)3批樣品,檢驗(yàn)項(xiàng)目覆蓋質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中所有檢驗(yàn)項(xiàng)目。二是對(duì)遷址重建等取得過(guò)文號(hào)的產(chǎn)品申請(qǐng)文號(hào)的,不再全項(xiàng)目檢驗(yàn),而是按照不同劑型產(chǎn)品的必檢項(xiàng)目和關(guān)鍵項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)。三是按照獸用生物制品類型制定必檢項(xiàng)目和關(guān)鍵項(xiàng)目。四是加強(qiáng)對(duì)文號(hào)有效期內(nèi)存在監(jiān)督抽檢不合格情形產(chǎn)品的檢驗(yàn)。這類產(chǎn)品在換發(fā)文號(hào)時(shí),需進(jìn)行3批產(chǎn)品的檢驗(yàn),檢驗(yàn)項(xiàng)目覆蓋質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中所有檢驗(yàn)項(xiàng)目。
1.4《獸藥GMP(2020修訂)》的實(shí)施
2020年6月1日起,《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2020年修訂)》開(kāi)始正式施行。此版獸藥GMP修訂以我國(guó)獸藥行業(yè)特點(diǎn)和實(shí)際管理需求為基礎(chǔ),吸收了歐盟和我國(guó)藥品GMP有關(guān)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn),更新了潔凈區(qū)動(dòng)態(tài)級(jí)別規(guī)定,將獸藥生產(chǎn)潔凈室(區(qū))的空氣潔凈度的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)與WHO和歐盟GMP保持一致,提高了獸藥生產(chǎn)廠房設(shè)施的建設(shè)標(biāo)準(zhǔn)和要求。獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)申請(qǐng)人提交生產(chǎn)工藝資料時(shí),對(duì)生產(chǎn)潔凈室(區(qū))的設(shè)置及描述應(yīng)符合《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2020年修訂)》要求。
《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2020年修訂)》非無(wú)菌獸藥附錄第四條要求,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有微生物限度檢查等要求或?qū)ιa(chǎn)環(huán)境有溫濕度要求的產(chǎn)品,應(yīng)有與其要求相適應(yīng)的生產(chǎn)環(huán)境和設(shè)施。據(jù)此,2021年,農(nóng)業(yè)農(nóng)村部出臺(tái)的《獸藥生產(chǎn)許可管理和獸藥GMP檢查驗(yàn)收有關(guān)細(xì)化要求》中,明確質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中具有微生物限度檢查項(xiàng)目、用于乳頭浸泡和手術(shù)器械消毒的產(chǎn)品,其生產(chǎn)條件應(yīng)按照D級(jí)潔凈區(qū)的要求設(shè)置,共涉及22個(gè)品種的生產(chǎn)條件發(fā)生了改變,其生產(chǎn)線名稱應(yīng)體現(xiàn)生產(chǎn)區(qū)潔凈度級(jí)別。
1.5生產(chǎn)線的設(shè)置
2021年,農(nóng)業(yè)農(nóng)村部辦公廳發(fā)布了修訂后的《獸藥GMP生產(chǎn)線名稱表》,對(duì)生產(chǎn)線名稱進(jìn)行了規(guī)范。如產(chǎn)品生產(chǎn)線未在名錄上,應(yīng)先向部畜牧獸醫(yī)局進(jìn)行新生產(chǎn)線名稱的申請(qǐng),獲得新生產(chǎn)線名稱后,才能申請(qǐng)文號(hào)。2022年,農(nóng)業(yè)農(nóng)村部畜牧獸醫(yī)局新增了6種獸藥GMP生產(chǎn)線,一部分為新獸藥注冊(cè)產(chǎn)品的新生產(chǎn)線,分別是噴霧劑(D級(jí))、搽劑(D級(jí))、蠶用溶液劑(D級(jí))、非最終滅菌大容量注射劑(激素類),另一部分為新生產(chǎn)工藝生產(chǎn)線粉針劑(吹灌封)、最終滅菌小容量注射劑(激素類,吹灌封)。
2.1關(guān)于監(jiān)測(cè)期
《獸藥管理?xiàng)l例》第二十一條規(guī)定國(guó)務(wù)院獸醫(yī)行政管理部門,根據(jù)保證動(dòng)物產(chǎn)品質(zhì)量安全和人體健康的需要,可以對(duì)新獸藥設(shè)立不超過(guò)5年的監(jiān)測(cè)期;在監(jiān)測(cè)期內(nèi),不得批準(zhǔn)其他企業(yè)生產(chǎn)或者進(jìn)口該新獸藥。
2.1.1監(jiān)測(cè)期的計(jì)算
新獸藥監(jiān)測(cè)期期限分為5年、4年、3年和不設(shè)監(jiān)測(cè)期共4種情況,監(jiān)測(cè)期的設(shè)定需要綜合考慮新獸藥類別、是否在國(guó)內(nèi)外銷售、生產(chǎn)工藝信息等多種因素。不同質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的同一通用名稱且靶動(dòng)物相同的新獸藥,包括該品種不同規(guī)格,以該新獸藥第一個(gè)產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)生效日期為監(jiān)測(cè)期起始日期。例如:烯丙孕素內(nèi)服溶液分別公布在農(nóng)業(yè)農(nóng)村部公告16、101、145、186號(hào)及農(nóng)業(yè)部公告2653號(hào)中,烯丙孕素內(nèi)服溶液的監(jiān)測(cè)期為4年,第一個(gè)產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)為2018年6月4日批準(zhǔn),因此該品種的監(jiān)測(cè)期為2018.6.4-2022.6.3。
對(duì)于新增靶動(dòng)物的產(chǎn)品,其監(jiān)測(cè)期以獲得新靶動(dòng)物批準(zhǔn)注冊(cè)的日期為監(jiān)測(cè)期起始日期;已有此產(chǎn)品文號(hào)的申請(qǐng)人無(wú)需申請(qǐng)換發(fā)產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào),按照農(nóng)業(yè)農(nóng)村部批準(zhǔn)的標(biāo)簽說(shuō)明書(shū)樣稿自行修改并印制、使用產(chǎn)品標(biāo)簽說(shuō)明書(shū)即可。
2.1.2監(jiān)測(cè)期內(nèi)產(chǎn)品文號(hào)的審批
根據(jù)農(nóng)業(yè)部公告第1899號(hào)規(guī)定,監(jiān)測(cè)期內(nèi)的新獸藥,每個(gè)品種,包括同一品種的不同規(guī)格,只能由新獸藥注冊(cè)企業(yè)生產(chǎn),但最多不超過(guò)3家(必要時(shí),按注冊(cè)排序確定)。新獸藥注冊(cè)單位中獸藥生產(chǎn)企業(yè)超過(guò)3家的,需提供由所有新獸藥注冊(cè)單位蓋章確認(rèn)的監(jiān)測(cè)期內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)名單,如所有新獸藥注冊(cè)單位確認(rèn)不能就生產(chǎn)權(quán)形成一致意見(jiàn),則按新獸藥注冊(cè)單位先后排序確定生產(chǎn)企業(yè)名單。在申請(qǐng)文號(hào)時(shí),需提供相關(guān)證明資料。
對(duì)已經(jīng)列入目錄中的進(jìn)口獸藥注冊(cè)產(chǎn)品,如果其同品種的新獸藥產(chǎn)品在監(jiān)測(cè)期內(nèi),若其同品種新獸藥尚處在監(jiān)測(cè)期內(nèi)的,可以開(kāi)展比對(duì)試驗(yàn),需待同品種過(guò)監(jiān)測(cè)期后方可進(jìn)行獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)申請(qǐng)。
2.2關(guān)于產(chǎn)品品種編號(hào)
獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)的編制格式為獸藥類別簡(jiǎn)稱+9位數(shù)字編碼。其中前5位為獸藥生產(chǎn)許可證號(hào),后4位為獸藥品種編號(hào)。部分產(chǎn)品雖然通用名一致,但因生產(chǎn)工藝不同或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不同,需要的生產(chǎn)條件差別很大。這類產(chǎn)品將根據(jù)生產(chǎn)工藝或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分別進(jìn)行品種編號(hào)編制。例如注射用頭孢噻呋鈉(規(guī)格按C19H17N5O7S3計(jì)0.1g)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為2020CVP-1,存在原料藥直接分裝和溶液凍干成粉兩種完全不同的生產(chǎn)工藝,生產(chǎn)線也分別為粉針劑和凍干粉針劑。分裝工藝粉針劑品種編號(hào)為2019,凍干工藝粉針劑品種編號(hào)則為2953。又如,原料藥酒石酸泰樂(lè)菌素,存在無(wú)菌和非無(wú)菌兩種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。無(wú)菌原料藥品種編號(hào)為1794,非無(wú)菌原料藥品種編號(hào)為1320。
2.3關(guān)于比對(duì)試驗(yàn)?zāi)夸洰a(chǎn)品審查
比對(duì)試驗(yàn)?zāi)夸洰a(chǎn)品的研究實(shí)際上就是仿制藥的研究過(guò)程,通過(guò)自產(chǎn)品和參比品藥學(xué)研究和臨床試驗(yàn)結(jié)果的比對(duì),確認(rèn)自產(chǎn)品在效果上與參比品一致。為保證試驗(yàn)結(jié)果的正確性,在研究中使用的參比品必須是具有合法來(lái)源的,即已獲得上市批準(zhǔn)的產(chǎn)品。在文號(hào)審查中,無(wú)論是市場(chǎng)購(gòu)買獲得還是贈(zèng)送獲得,申請(qǐng)人均需提供參比品批準(zhǔn)信息和購(gòu)買憑證等合法來(lái)源證明。同時(shí),根據(jù)比對(duì)試驗(yàn)?zāi)夸洸煌a(chǎn)品的要求,申請(qǐng)人需提供藥學(xué)研究資料和臨床試驗(yàn)資料,由農(nóng)業(yè)農(nóng)村部新獸藥評(píng)審員專家?guī)鞂<疫M(jìn)行評(píng)審。目前比對(duì)試驗(yàn)資料質(zhì)量良莠不齊,問(wèn)題集中體現(xiàn)在試驗(yàn)設(shè)計(jì)、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和資料的完整性、規(guī)范性方面。
首先試驗(yàn)設(shè)計(jì)上,比對(duì)試驗(yàn)?zāi)夸浬系漠a(chǎn)品為進(jìn)口獸藥注冊(cè)和新獸藥注冊(cè)產(chǎn)品,在發(fā)布注冊(cè)審批公告時(shí),產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)因知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的原因并不公開(kāi),申請(qǐng)人的研究應(yīng)聚焦在自研品與參比品在安全性和有效性的比較研究上,而不是單純質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的比較研究,無(wú)法獲得參比品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)會(huì)影響自研品的研制是不成立的。其次,研制比對(duì)試驗(yàn)?zāi)夸洰a(chǎn)品的本質(zhì)就是仿制,其藥學(xué)研究和臨床試驗(yàn)的技術(shù)要求應(yīng)與新獸藥注冊(cè)中的三類原料藥仿制藥和五類制劑仿制藥一致,并不因?qū)徟芾矸绞降牟煌煌?,其評(píng)審尺度與獸藥注冊(cè)評(píng)審尺度是一致的。對(duì)比對(duì)試驗(yàn)?zāi)夸洰a(chǎn)品研究資料的評(píng)審是降低了技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的“小評(píng)審”,這種想法是不正確的。三是研究資料的完整性和規(guī)范性上失誤較多,如研究圖譜提供不完整、文字描述與圖表信息不一致等,沒(méi)有提供有效目錄、英文縮略語(yǔ)有誤、計(jì)算錯(cuò)誤或數(shù)據(jù)單位有誤等所謂的“小”問(wèn)題,同樣會(huì)影響文號(hào)審批的整體進(jìn)度。
2.4關(guān)于特殊品種生產(chǎn)線要求
產(chǎn)品需要在《獸藥生產(chǎn)許可證》載明的生產(chǎn)范圍內(nèi),符合要求的生產(chǎn)線上生產(chǎn)。一些特殊的產(chǎn)品僅從通用名稱上看,很容易混淆生產(chǎn)線。例如,硫酸鋅粉(水產(chǎn)用),容易認(rèn)為生產(chǎn)線為粉劑,其實(shí)它的用途是殺蟲(chóng)劑,符合要求的生產(chǎn)線應(yīng)為“外用殺蟲(chóng)劑(固體)”。硫代硫酸鈉粉(水產(chǎn)用)、過(guò)氧化鈣粉(水產(chǎn)用)等產(chǎn)品的生產(chǎn)線應(yīng)為“消毒劑(固體)”。滅蠶蠅溶液的生產(chǎn)線應(yīng)為“蠶用溶液劑”而非外用殺蟲(chóng)劑(液體)。此外,氟尼辛葡甲胺注射液也是非常特殊的產(chǎn)品,該注射劑生產(chǎn)線如為“最終滅菌大容量靜脈注射劑”,方可在標(biāo)簽和說(shuō)明書(shū)【用法與用量】中印制靜脈注射相關(guān)內(nèi)容。
獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)審批為產(chǎn)品上市的最后一道關(guān)口。獸藥產(chǎn)業(yè)政策調(diào)整、獸藥GMP技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高和監(jiān)管需求變化均會(huì)影響文號(hào)審批。隨著行業(yè)發(fā)展,獸藥研發(fā)、生產(chǎn)、文號(hào)管理從環(huán)環(huán)緊扣到日益融合,獸藥文號(hào)審批向著“注冊(cè)制”轉(zhuǎn)變的趨勢(shì)已經(jīng)逐漸形成。申請(qǐng)文號(hào)需要提交的資料將由生產(chǎn)工藝規(guī)程文件性資料向產(chǎn)品工藝、質(zhì)量研究資料轉(zhuǎn)變。這一點(diǎn)可以從2023年1月管理部門公開(kāi)征求《獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)管理辦法(部分修訂征求意見(jiàn)稿)》內(nèi)容可見(jiàn)一斑。獸藥管理模式的變化也將從根本上降低產(chǎn)品同質(zhì)化、提升產(chǎn)業(yè)集中度、解決批準(zhǔn)文號(hào)“閑置”的問(wèn)題。未來(lái),獸藥研發(fā)、生產(chǎn)的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)將更加嚴(yán)謹(jǐn),研發(fā)成果轉(zhuǎn)化更加高效,獸藥監(jiān)管更加精準(zhǔn),安全有效、質(zhì)量可控的獸藥作為養(yǎng)殖投入品,從源頭上保障畜禽產(chǎn)品質(zhì)量和人民群眾“舌尖上的安全”。
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本文內(nèi)容節(jié)選自《中國(guó)獸藥雜志》2023年10月第57卷第10期
作者:中國(guó)獸醫(yī)藥品監(jiān)察所 安洪澤,馮克清,陳莎莎,吳 濤
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