專家講堂

鄒全明教授：本次大會是第一屆One Health微生物耐藥控制大會，以“同一健康，共御耐藥”為主題。“One Health”理念在我看來應該分為兩個層面去理解。首先，從科學技術層面來看，微生物耐藥（AMR）問題需要通過多學科交叉融合，實現(xiàn)預防、篩查、診斷、治療、康復全方位的實踐，進而推動AMR領域相關研究的發(fā)展，包括新型疫苗、新型抗生素、新型診斷方法、新技術、新設備等，最終達到有效控制AMR的目的。

其次，從意識認知、政策措施層面來看，我們各領域的專業(yè)從業(yè)者還需要面向公眾進行更多AMR相關知識的科普，讓更多的人認識到耐藥性是如何產(chǎn)生的，以及應該采取何種方法預防；同時，AMR不僅涉及醫(yī)藥領域，還包括農(nóng)業(yè)、畜牧業(yè)、環(huán)境保護等，需要政府管理部門制定并不斷完善相關政策，指導各領域工作，并協(xié)調(diào)跨學科合作與交流，以獲得積極成效。目前，我認為我們還有很大的提升空間，需要進一步落實相關措施的實踐，逐步推動AMR控制工作。

鄒全明教授：在介紹細菌疫苗的研發(fā)現(xiàn)狀之前，我想先闡明：近百年來，抗生素的發(fā)現(xiàn)和使用，很大程度上遏制了細菌感染的發(fā)生，這是一個不爭的事實，但是隨著抗生素的廣泛應用，細菌等微生物逐漸產(chǎn)生了耐藥性。耐藥性問題是全球面臨的重大公共衛(wèi)生威脅，去年《柳葉刀》刊發(fā)的一項研究顯示，2019年估計有1370萬例感染相關死亡，其中有770萬死亡與研究調(diào)查的33種常見細菌相關。該研究強調(diào)感染是一種“沉默的海嘯”，感染導致的死亡存在于世界的各個角落，單一死亡病例可能并不為人所知，因此稱為“沉默的海嘯”。聯(lián)合國抗微生物藥物耐藥性問題機構間協(xié)調(diào)小組警告，如果耐藥危機得不到有效管控，那么到2050年，全球每年可能有1000萬人因耐藥性疾病死亡。

通過以上數(shù)據(jù)，我認為抗生素的使用某種程度上來說已經(jīng)達到了其“天花板”，各種類型的抗生素我們都已經(jīng)廣泛使用了，但仍存在大量的感染相關死亡病例，因此我們必須探索新的手段來應對這一棘手難題。其中疫苗是一項有效手段，也是世界衛(wèi)生組織（WHO）重點推薦的方法。在疫苗研究方面，國外一些大型醫(yī)藥企業(yè)和研發(fā)機構已經(jīng)研究了約20年，也進行了Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期的臨床試驗，包括9種金黃色葡萄球菌疫苗（以下簡稱金葡菌疫苗）、14種銅綠假單胞菌疫苗，共20余種細菌疫苗，但目前尚未完全成功，其主要原因可能在于這些細菌的致病機制尚未完全闡明，以及傳統(tǒng)技術手段尚未達到理想狀態(tài)。

在此背景下，我們團隊在2008年便開展了金葡菌和銅綠假單胞菌疫苗的相關研究。目前，靶點最多的5組分金葡菌疫苗在Ⅰ期、Ⅱ期安全有效的基礎上正在進行Ⅲ期臨床試驗，Ⅲ期研究在55家醫(yī)院中展開，目標入組6 000例受試者以進一步驗證其安全性和有效性，預計于2025年前完成，力爭成為全球第一個獲批上市的“超級耐藥菌”疫苗。除此之外，銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌疫苗目前也已完成了臨床前研究，即將啟動臨床試驗的申報工作，所以在這一領域我們還是走在世界前列的。

我們未來的目標是研發(fā)出多聯(lián)多價的“超級耐藥菌”疫苗，也就是說只需要接種一針即可預防多種“超級耐藥菌”。針對主要的“超級耐藥菌”，我們要做到預防在前，通過疫苗從源頭上盡量減少感染的流行，后續(xù)如果發(fā)生感染，再予以相應的治療。這是細菌疫苗目前的研發(fā)現(xiàn)狀。

鄒全明教授：我們團隊在啟動金葡菌、銅綠假單胞菌等一系列耐藥細菌疫苗研究之初，就曾認真查閱、分析了國際同行的研究情況，并且梳理出4大短板和瓶頸：（1）靶點不足：以默沙東公司的V710疫苗為例，該疫苗只有一個抗原靶點，即鐵相關表面黏附因子（IsdB），單一疫苗靶點起到的免疫保護作用相對較弱，由于保護效果不理想，該研究最終以失敗告終；另一款疫苗是由Nabi公司研發(fā)的StaphVax，該疫苗的抗原靶點是5型和8型莢膜多糖（CP5+CP8），而莢膜多糖在金葡菌中的含量較少，只有20%～30%的細菌攜帶莢膜多糖，因此無法完全覆蓋，導致效果不甚理想；（2）未使用佐劑：部分疫苗為了達到快速起效的目的而未使用佐劑，而佐劑的選擇及優(yōu)化對提高免疫力低下患者的免疫應答具有重要的作用；（3）未進行加強免疫：受試者僅在手術前接種一次，而未進行加強免疫，因此產(chǎn)生的免疫效能是非常低的；（4）臨床適應證選擇不夠精準：比如腎透析、尿毒癥患者的免疫功能低下，接受開胸、開顱等大型手術的患者，因手術失血抗體有所流失，因此此類患者的疫苗接種效果不理想。以上4個方面的問題綜合導致了這些疫苗研究的失敗。

通過以上梳理和總結，我們團隊在后續(xù)的研究中采取了多靶點、多組分的復合疫苗（組合疫苗）技術，我們選出的具備5個靶點的疫苗也是目前世界范圍內(nèi)靶點最多的疫苗，通過綜合多靶點的“雞尾酒”策略對細菌進行逐個“擊破”，保證了疫苗的有效性，同時也突破了一些技術上的瓶頸。此外，我們也在佐劑、加強免疫、臨床適應證方面進行了優(yōu)化，比如我們開發(fā)的金葡菌疫苗采用0-0-7的注射時程，即入院當天注射兩劑，隨后第7天再注射一劑，共注射3劑，以此解決加強免疫的問題；臨床適應證方面，我們主要選擇了骨科手術患者作為目標人群，此類患者的免疫功能是相對正常的，這就解決了因免疫功能低下而導致的接種效果不理想的問題，為疫苗的有效性提供了強大的支撐。所以總的來說，我們通過綜合多種策略和技術突破了“超級耐藥菌”的研究瓶頸。

當然，每個細菌都有其獨特的致病機制，因此其基礎研究、機制研究、靶點遴選等也是各不相同的。世界上沒有一種技術可以解決所有問題，所以我們研究者一定要通過深入的基礎和機制研究，有針對性地找到不同細菌的關鍵點，進而確定疫苗的策略和靶點，通過長期的努力贏得最終的成功和突破。

世界上沒有一種技術就可以解決所有問題，所以我們一定要通過深入的基礎和機制研究，針對性的去找到不同細菌的這樣一些關鍵環(huán)節(jié)，來去尋找我們疫苗的策略和靶點，最后通過長期的努力，最終去贏得最后的成功和突破。

鄒全明教授：在細菌疫苗領域，其實已經(jīng)有很多成功的先例，比如我們現(xiàn)在廣泛應用的白百破疫苗，所有兒童均需要接種該疫苗；還有臨床應用也很多的肺炎鏈球菌疫苗，包括13價、23價等多種制劑；以及腦膜炎球菌疫苗，也是細菌疫苗成功的先例。

從WHO公布的數(shù)據(jù)以及臨床的實際情況來看，上述這類廣泛接種的疫苗，其所對應的細菌感染發(fā)生率是很低的，同時抗生素的使用也比較少，因此疫苗對于AMR的控制起到了正向的積極作用，而且與抗生素相比，疫苗的作用關口在前。所以，我們應該樹立以預防為主的觀念，做到防治并重，在AMR的防治中應該先把預防工作做好，在預防無效的情況下再進行相應的治療，而不是過度使用抗生素、過度依賴單一手段。治療手段的研發(fā)很重要，但疫苗的使用和推廣頁很重要。我認為目前我們的防控手段還不夠豐富，過于依賴抗生素來應對AMR，這也是全球面臨的主要問題。所以，再次呼吁大家要強化“防治并重，預防為主”的理念，疫苗是預防AMR的主要手段，我們要予以足夠的重視。